R2逆转座子在基因组上发生跳跃的分子机制与意义。

　　本报讯 逆转座子是一类可以通过“复制-粘贴”的方式在基因组上发生跳跃的脱氧核糖核酸（DNA）元件。R2是低等真核生物中广泛存在的一种逆转座子。它们专一性地“寄生”在宿主基因组的28S核糖体DNA中，借助宿主基因的启动子，合成自身的信使核糖核酸（mRNA）和蛋白质，并组装形成R2复合物（“复制”过程）；R2复合物可再次识别宿主28S核糖体DNA上的专一性位点，通过核酸酶结构域切开 DNA双链，再通过逆转录酶结构域逆转录合成互补DNA（cDNA），将R2基因序列重新整合到宿主基因组上（“粘贴”过程），完成“增殖”。因此，理解逆转座子在基因组上跳跃的分子机制将有助于思考“我们的基因组从哪里来、如何来”的问题。
　　6月9日，清华大学生命学院刘俊杰助理教授课题组在《细胞》（Cell）期刊在线发表了题为“R2逆转座子中结构性RNA组分监督顺序性DNA切割”的研究论文。该文报道了R2逆转座子的mRNA中存在两段结构性的RNA，共同调控DNA双链的顺序性切割，从而保证逆转座的准确进行。此外，课题组还将第二类内含子、LINE1逆转座子与R2逆转座子进行了比较，总结了生物大分子进化过程中，从以RNA为主导逐渐过渡到以蛋白质为主导的进化趋势，提出了新颖的见解。
　　该研究发现了R2逆转座子在基因组上跳跃的分子机制：R2蛋白质特异性识别28S核糖体DNA序列后，蛋白质的RNA结合（RB）结构域首先结合R2 mRNA上的R2 mRNA 3’端非翻译区的RNA（3’-RNA），促进第一条DNA链的切割，同时抑制第二条链的切割，仅暴露出第一条链的3-羟基头孢（3’-OH）作为引物，从mRNA的3’端起始逆转录过程，随着逆转录的进行，位于mRNA 3’端的3’-RNA逐渐从蛋白质RB结构域解离，对第二条链切割的抑制作用得以释放，R2 mRNA上的5’端翻译区的RNA（5’-RNA）与RB结构域的结合进一步激活了第二条链的切割。由此，位于mRNA两端的结构性RNA共同监督了DNA双链的顺序性切割。这种严密的顺序性切割保障了依赖宿主基因表达元件的R2逆转座子进行“有效的增殖”，从而在28S核糖体DNA中不断产生有活性的拷贝。
　　有趣的是，课题组将低等真核生物的R2逆转座子与其祖先（原核生物第二类内含子，Group II intron）和哺乳动物中的LINE-1逆转座子进行了比较，发现在Group II intron向R2逆转座子及进一步向LINE-1逆转座子进化的过程中，RNA的结构性组分逐渐减少并被编码区域所取代，并且催化功能逐渐从以RNA为主导过渡到以蛋白质为主导，为理解生物大分子进化提供了新的视角。此外，LINE-1逆转座子在哺乳动物基因组中广泛存在且具有逆转座活性，为基因组提供进化驱动力的同时，也为基因组稳定性和基因表达带来了重大的影响。对R2逆转座子在基因组上跳跃的分子机制的研究，将启发我们思考LINE-1逆转座子这类“自私的基因”与基因组之间精彩的博弈过程。
　　刘俊杰和清华大学生命学院副研究员王家为论文共同通讯作者；高精尖结构中心卓越学者邓谱涓博士和生命学院2021级博士生谭顺青为论文共同第一作者。 （生命学院）