CENPA-m⁶A-cenRNA调控着丝粒稳态和肿瘤耐药性。

　　本报讯 在大多数真核生物细胞有丝分裂过程中，精确的染色体分离依赖于着丝粒-动粒复合体的正常功能。其中，着丝粒的遗传复制依赖于CENPA核小体的传递。在细胞周期的G1早期，新生CENPA沉积于染色质中；之后，在发生脱氧核糖核酸（DNA）复制的S期，旧的CENPA被分配于DNA子链和母链上，核小体的空缺由组蛋白H3.3填补。在这一动态过程中，CENPA核小体表现出极高的稳定性，提示细胞中存在严密的CENPA维持机制，而其失调则导致一系列有丝分裂错误和癌症等疾病的产生。但是，对于这一极为关键的分子与细胞过程，在S期内调控CENPA维持以及确保其在DNA复制过程中表观遗传信息忠实传递的机制仍不清楚。

　　RNA m⁶A修饰（N6-甲基腺嘌呤）已被广泛报道几乎参与信使核糖核酸（mRNA）生命周期的所有阶段，与一系列复杂疾病的发生发展相关。近年来，越来越多的证据表明m⁶A修饰也存在于非编码RNA，特别是染色质结合的一些RNA（caRNAs）上，并介导新的功能，例如调控染色质状态和基因转录等。此前研究也发现着丝粒区域可以转录出着丝粒重复序列RNA（cenRNA），这些cenRNA似乎参与调控着丝粒稳态和细胞周期进程，但其关键机制仍不明确。
　　9月20日，清华大学生命科学学院杨雪瑞副教授课题组与北京大学生命科学学院、北大-清华生命科学联合中心、北京大学核糖核酸北京研究中心刘君研究员课题组合作，在《细胞》（Cell）期刊上发表了题为“肿瘤细胞中cenRNA的甲基化修饰稳定CENPA蛋白结合从而保证着丝粒完整性”的研究论文。该研究首次揭示了肿瘤细胞中的cenRNA存在高频的m⁶A修饰，而经典的着丝粒特异性组蛋白CENPA可作为着丝粒区域m⁶A修饰的“阅读器”，特异性结合具有m⁶A修饰的cenRNA。与甲基化cenRNA的这一互作对稳定CENPA在S期着丝粒区域的维持至关重要，保证了着丝粒区域和基因组的稳定性及染色体的正确分离。对这一互作关系的破坏极大增强了肿瘤细胞对着丝粒相关药物的敏感性，为未来的靶向治疗策略提供了新的思路。
　　该研究首次发现着丝粒区域的重复序列转录产物cenRNA拥有特异的m⁶A修饰“阅读器”CENPA。CENPA在传统上被认为是着丝粒特异性组蛋白。该研究发现CENPA通过与m⁶A-cenRNA的互作，在RNA表观遗传层面直接调控癌细胞中着丝粒完整性。由此提出了RNA表观转录参与核小体功能及表观遗传信息传递的新视角，为深入理解着丝粒形成、维持与调控提供了新的机制。破坏这一机制会导致癌细胞染色体分离异常和基因组不稳定，抑制癌细胞生长及增强其对着丝粒干扰剂的敏感性，为癌症治疗开发新的靶向策略提供了重要依据。
　　杨雪瑞与刘君为该论文的共同通讯作者；清华大学生命学院2020级博士生李瑞萌与北京大学前沿交叉学科研究院2020级博士生康自红为论文共同第一作者。（生命学院）