ALPK1激动剂UDSP-Hep抑制肿瘤生长并诱导产生免疫记忆。

本报讯 21世纪以来，尽管肿瘤免疫治疗已经成为癌症治疗体系中不可或缺的一部分，但在临床应用中，仍有大量患者不能在肿瘤免疫检查点抑制剂治疗中获益。靶向先天免疫系统被认为是提升检查点抑制剂疗效的关键方向之一，天然免疫激动剂正逐渐成为继抗体与细胞治疗之后的重要力量。

12月10日，北京生命科学研究所/清华大学生物医学交叉研究院邵峰实验室以“胞质细菌受体ALPK1激动剂诱导抗肿瘤免疫”为题在《自然》（Nature）期刊上发表研究论文。继TLR和STING激动剂后，该研究首次提出激活胞质模式识别受体ALPK1能够诱导高效的抗肿瘤免疫反应，并展示其作为免疫治疗新靶点的潜在应用价值。

研究团队发现，给小鼠注射二磷酸腺苷庚糖（ADP-Hep），或用ADP-Hep体外处理小鼠BMDM、人PBMC细胞，均可检测到CXCL10、CCL2等多种细胞因子和趋化因子的转录上调及分泌增加。随后，研究人员在多种小鼠肿瘤模型中发现，瘤内注射ALPK1的天然激动剂ADP-Hep能够有效抑制肿瘤的生长。在ALPK1基因敲除小鼠中ADP-Hep的治疗效果完全消失，说明这一抗肿瘤效果依赖于小鼠自身的ALPK1。

为解决天然的ADP-Hep作为药物分子易被水解，稳定性不佳的问题，研究团队设计合成了一系列ADP-Hep衍生物。其中，将腺苷替换为尿苷并引入硫代磷酸修饰的UDSP-Heptose（UDSP-Hep）脱颖而出。在体内和体外实验中，UDSP-Hep均展示了良好的稳定性和更强的生物学活性。

随后，研究团队使用激动活性更强的UDSP-Hep进行进一步研究。在多种皮下及原位小鼠肿瘤模型中，低剂量的UDSP-Hep即可引起肿瘤的生长抑制或清除。此外，研究还证实UDSP-Hep在ALPK1人源化小鼠模型中也有效。

为深入揭示UDSP-Hep的作用机制，研究团队进一步对肿瘤和肿瘤引流淋巴结进行了系统的免疫学分析和探索。抗体中和实验及基因敲除小鼠模型显示，UDSP-Hep的抗肿瘤效果依赖于CD8⁺T细胞、经典1型树突状细胞和巨噬细胞，同时也依赖于CXCL10和CCL2两种趋化因子。骨髓移植实验表明，造血细胞的ALPK1在UDSP-Hep发挥抗肿瘤功能的时候是必须的。

机制上，UDSP-Hep能够增强cDC1对肿瘤特异性CD8⁺T细胞的交叉提呈和活化。过继性T细胞转移实验直接证明，经过UDSP-Hep治疗的小鼠肿瘤淋巴结中，肿瘤特异性CD8⁺T细胞具备更强的抗肿瘤能力。

该研究首次系统性地研究了ALPK1信号通路在抗肿瘤免疫中的作用，并展示出ALPK1激动剂的以下特征与优势：强大的先天免疫刺激能力，促进肿瘤抗原呈递与适应性免疫激活，与检查点抑制剂协同放大疗效，有望克服STING/TLR激动剂的部分不足。这些发现为癌症免疫治疗提供了一个全新的方向。

邵峰为该论文的通讯作者，邵峰实验室田笑影博士和2022级博士生刘佳琪为共同第一作者。

（生物医学交叉研究院）