●记者 吴一凡

肠道来源的Cholesin可有效抑制肝脏胆固醇合成。

Feimin调控血糖稳态的模式图。

在代谢调控网络中，激素作为器官间交流的重要信使，通过传递生物信号，参与维持着机体的动态平衡。生命学院王一国副教授团队深耕代谢类激素领域十余年，首次发现并命名多种激素，为推进肥胖、糖尿病、心血管疾病等慢性疾病治疗提供了新靶点和新思路。

团队首次发现并命名一种肠道激素肠抑脂素（Cholesin），这一新激素有望成为治疗高胆固醇血症和动脉粥样硬化的有效药物。研究成果发表于《细胞》（Cell）期刊，并入选该期刊2024年度最佳论文特辑，成为2023年底到2024年底该期刊发表的最有影响力的12篇生物学研究之一。

十余年攻关

探索代谢稳态背后的激素密码

随着生活水平的提高，人们的餐桌日益丰盛，营养过剩导致的脂肪堆积问题随之而来，过多营养物质存储体内可能引发肥胖、糖尿病、脂肪肝、心血管疾病、肿瘤等慢性疾病。在代谢调控网络中，营养物质的吸收、存储与转化离不开组织器官之间相互协调，激素作为器官间交流的重要信使，参与维持着机体的动态平衡。

虽然目前已知激素有100多种，但是人体内能够直接降糖的激素主要是胰岛素，当胰岛素出现问题，血糖会升高但并非立即致命。王一国团队认为，可能存在其它激素也发挥着调控作用，于是，他们开启了探寻新激素之路。

由于激素的半衰期短、含量较低而难以捕捉。因此，在发掘与鉴定新激素、找到受体并解码调控网络、阐明激素-受体复合物动态构象、携手临床中心验证突变体功能谱的过程中，每一步都充满难题与挑战。

自2012年起，王一国带领团队通过血清蛋白质组学等方法筛选蛋白多肽类激素，借助小鼠实验模拟不同饮食对小鼠的影响，逐渐确定了120个可编码蛋白的未知功能基因，分析其编码蛋白的分泌情况并进行逐个表达纯化，利用小鼠模型检测纯化蛋白对血糖、血脂水平的影响，为进一步确定其对代谢的作用和调控机制奠定了坚实的基础。

厚积薄发

首次发现并命名多种新激素

经过漫长的筛选与验证过程，团队终于在2021年将研究范围集中到五种新激素，其中三种新激素对应着机体的能量存储，逐步得到深入研究与命名。

第一种新激素的前体是跨膜蛋白质，团队在2023年将其命名为肠促生存素（Famsin）。研究揭示了饥饿时Famsin由肠道释放，通过结合肝细胞表面嗅觉受体OLFR796促进肝脏中糖异生及生酮作用，以此推动机体能量动员的过程，并且发现Famsin通过作用于下丘脑诱导机体进入蛰眠，从而降低机体能耗和保存能量。研究成果发表于《细胞代谢》（Cell Metabolism）期刊与《细胞研究》（Cell Research）期刊，共同表明Famsin可作为糖尿病治疗的潜在靶点。

团队发现的第二种新激素被命名为肠抑脂素（Cholesin）。团队利用全基因组CRISPR/Cas9筛选鉴定了Cholesin的受体是GPR146，证明Cholesin-GPR146信号轴介导了肠道胆固醇吸收对肝脏胆固醇合成的抑制作用。2024年3月18日，研究成果以“一种肠源激素对胆固醇代谢的调控”为题，发表在《细胞》（Cell）期刊上，揭示了Cholesin调控机体胆固醇稳态的作用和机制。

第三种新激素是一种新型肌肉分泌蛋白，在调节机体葡萄糖稳态中发挥着重要作用，被命名为肌泌降糖素（Feimin）。团队通过肌肉特异性Feimin敲除的小鼠，探究其在葡萄糖稳态中的作用机制，发现了Feimin-MERTK信号轴有助于降低餐后血糖，为糖尿病等代谢性疾病的治疗提供了新靶点。

在同期的另一项研究中，团队发现AMPK作为调控运动代谢的重要信号分子，能够促进细胞质中的Feimin在细胞核内积累，从而揭示了AMPK-cFeimin-FOXC2-SLN信号轴在调控运动产热和运动耐力中的关键作用。

今年1月2日，基于这两项研究成果，团队在《自然代谢》（Nature Metabolism）期刊上以封面论文形式发表了题为“进食诱导分泌的肌细胞因子对葡萄糖代谢的调控”和“胞内Feimin通过抑制肌肉产热提高运动耐力”的两篇论文，共同表明了Feimin在饮食和运动中均发挥作用，有助于深化人们关于饮食与运动对代谢性疾病干预作用的理解。

脚踏实地

做真正有意义的科研

“面向国家和社会需求，做真正有意义的科研”是王一国团队多年来的坚持。学校在自主科研计划中设立的笃实专项，也为该团队开展基础研究提供了大力支持。

在代谢领域研究中，王一国团队始终以临床治疗为驱动力，重点关注肥胖相关疾病、心血管疾病以及胰腺癌与恶病质，从能量摄入、存储与消耗三方面深入探索代谢稳态背后的激素密码。

在能量存储方面，团队目前正围绕已发现的三种新激素，进一步解析其与受体的复合物结构，并对活性多肽进行改造，降低未来药物设计的工艺成本，推动研发更多属于中国的原创药物。

在能量摄入方面，他们将围绕发现的控制食物摄入的新激素，探索其作用的分子机制，同时开展更加接近人类的灵长类动物实验，深入推动解决临床问题。

在能量消耗方面，他们聚焦一种增强能量消耗的新激素，探究肥胖人群如何减重的同时，进一步寻找减重的抑制剂，帮助晚期肿瘤患者缓解恶病质，减低能量消耗、改善生活质量。

未来，王一国团队将继续深耕代谢类激素领域，助力开发多肽小分子药物，弥补临床治疗缺口。“如果能推动基础科学前沿突破，同时为人类健康作出重要贡献，这辈子值了。”王一国说道。