神经源WNT信号梯度诱导胃前-后轴非对称组织图式发育。（a）胃局部与胚胎全局的WNT信号梯度悖论示意图；（b）多谱系协同发育策略；（c）神经源性WNT信号梯度（上）诱导非对称组织图式发育（类胃囊，下）。

本报讯 近日，航院生物力学与医学工程研究所邵玥副教授团队与昆明理工大学灵长类转化医学研究院白冰讲师团队、北京华大生命科学研究院刘心研究员、国科温州研究院林峰研究员等合作，在人类胃器官早期发育机制与体外重构研究方面取得重要进展。

胃是人体内结构精密的消化器官，胃底和胃窦沿胃的前-后轴方向有序分布，分别承担分泌与消化功能。这一非对称组织图式早在胚胎发育第五周便开始形成。然而，过去20年来，科学界始终存在一个悖论：经典发育生物学认为WNT信号沿前-后轴梯度是递增的，并以此调控各器官前后组织图式的分布，但胃的非对称发育却依赖沿前-后轴梯度递减的WNT信号梯度。这个“信号梯度悖论”对传统器官发育理论提出了重大挑战。

针对这一挑战，研究团队从看似矛盾的“信号梯度悖论”出发，提出新思路：胃的前后非对称组织图式发育背后，可能存在一个尚未被发现的“暗物质”信号源，也就是新型WNT信号中心。研究团队融合力学、工程学、生物学等多学科思想和前沿方法，根据仿生学启发构建模拟体内器官发育的三维环境，采用“多谱系协同发育”的策略，利用人多能干细胞首次在体外培养出一种包含胃底和胃窦双极分布的胃器官发育模型（命名为Gastroid，类胃囊）。

研究首次揭示了神经组织是调控胃器官前后组织图式发育不可或缺的信号中心，其通过与胃上皮组织协同发育过程中的非对称几何关系，诱发了沿前-后轴递减的WNT信号梯度是胃底-胃窦空间图式形成的关键因素。这一发现，不仅解决了WNT信号梯度悖论，也为在体外构建高保真胃器官模型，提供了新的原理和方法。

研究团队还基于类胃囊和神经信号中心理论，提出了“人工信号中心”驱动的“乐高式”发育重构策略，建立了微尺度组织定向组装技术，实现对类胃囊中不同谱系的组织模块独立开展基因编辑。研究团队发现，上皮源NR2F2是决定胃组织非对称图式发育的关键因子，其缺失可导致胃底—胃窦发育失衡。由此提出了胃组织图式及其发育异常的一个新机制，充分体现了类胃囊技术在人类器官发育与重构的基础研究与未来医学应用中的巨大潜力。

研究成果以“人胃类器官模拟早期胃发育的区域图式形成”为题，发表在《自然》（Nature）期刊上。邵玥、白冰、刘心、林峰为该论文的共同通讯作者，清华大学航院博士后李夏、林峰、昆明理工大学硕士生崔琪琪为共同第一作者。

（航院）