肠道来源的肠抑脂素抑制肝脏胆固醇合成。

　　本报讯 机体的胆固醇稳态由各种组织相互协调，以保持外源胆固醇吸收、内源胆固醇从头合成以及胆汁清除和外排之间的平衡。血液中胆固醇水平升高，尤其是低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平升高，是引发动脉粥样硬化等心脑血管疾病的重要风险因素。外源胆固醇的吸收增加会抑制内源胆固醇的合成，而外源胆固醇摄入不足会激活内源胆固醇的合成。胆固醇自身作为信号分子通过抑制SCAP-SREBP复合体活性负反馈调节细胞的胆固醇合成。
　　3月18日，清华大学生命学院王一国副教授团队与南方医科大学南方医院张惠杰教授团队合作在《细胞》（Cell）期刊上在线发表了题为“一种肠源激素对胆固醇代谢的调控”的研究论文，首次发现并命名了一种肠道激素肠抑脂素，揭示了肠抑脂素调控机体胆固醇稳态的作用和机制。
　　为了确定参与介导肠道胆固醇吸收和肝脏胆固醇合成的调节因子，研究者对禁食过夜后喂食普通饮食或含有高胆固醇西方饮食1小时的小鼠血浆蛋白进行富集和银染分析，发现喂食西方饮食后在23千道尔顿左右有明显增强条带。借助质谱技术确定该蛋白为未表征基因3110082I17Rik编码的蛋白，是人源C7orf50的同源蛋白。基于其对肝脏胆固醇合成的抑制作用，研究者将其命名为肠抑脂素。通过分析肠抑脂素的组织分布，发现肠抑脂素在肠道中高表达，结合肠道是胆固醇吸收的主要器官，研究者推测肠抑脂素可能由肠道分泌，因此构建了肠道特异性敲除肠抑脂素的小鼠作为进一步研究的工具。结果表明肠抑脂素是一种响应胆固醇刺激的肠道激素。此外，研究者发现肠抑脂素主要在吸收性肠细胞表达，其分泌依赖于尼曼-匹克C1型类蛋白1（NPC1L1）介导的胆固醇吸收。
　　同时研究者利用肠道特异敲除肠抑脂素的小鼠探究了肠道分泌肠抑脂素在胆固醇稳态中的作用机制。肠道特异敲除肠抑脂素的小鼠在喂食普通饮食或西方饮食的雄性和雌性小鼠中，血浆总胆固醇水平都高于对照组小鼠，血浆脂蛋白各组分的胆固醇含量均有升高，该表型产生的原因是肝脏胆固醇合成和极低密度脂蛋白（VLDL）的分泌增加，说明肠抑脂素本身的作用是抑制肝脏胆固醇合成。
　　研究者发现外源注射肠抑脂素能抑制小鼠肝脏胆固醇的合成，对低密度脂蛋白受体（LDLR）基因敲除构建的高胆固醇血症与动脉粥样硬化的小鼠模型，外源注射肠抑脂素能降低小鼠血浆中的总胆固醇水平，并且对于动脉粥样硬化也有较好的治疗作用，而联合瑞舒伐他汀效果更佳。综上，该研究首次发现了肠道激素肠抑脂素，阐明了肠抑脂素在调控胆固醇稳态中的重要作用，为动脉粥样硬化等胆固醇代谢异常疾病提供了潜在靶点。
　　王一国、张惠杰为该论文的共同通讯作者，清华大学生命学院2018级博士生胡晓丽和2019级博士生陈丰艺为共同第一作者。（生命学院）