单细胞新生转录组检测和转录的异质性与可塑性。

本报讯 近日，清华大学基础医学院沈晓骅教授团队开发了一项名为scFLUENT-seq的新技术，首次实现了对单个细胞内基因转录活动的精准捕捉与实时观测。研究成果以“单细胞新生转录，揭示稀疏的基因组使用与可塑性”为题，在线发表于《细胞》（Cell）期刊。

在高等真核生物中，同一个基因组可“读出”数百种，甚至上千种不同的细胞类型。基因通过转录生成核糖核酸（RNA），不仅指导蛋白质合成，也参与调控染色质和细胞核结构。理解新生RNA的产生和调控，对揭示基因组如何驱动多样化的细胞命运具有重要意义。研究团队介绍，scFLUENT-seq是一套“抓活的基因产物”的技术方法，其核心创新在于：通过给新生RNA打上特殊标记，实现直接在细胞核内进行捕获和测序，像是为细胞配备了“高清显微镜”。

利用该技术，团队在胚胎干细胞、改造过的胚胎干细胞、脾脏细胞、胚胎成纤维细胞等四种细胞中进行实验发现，即使是最活跃的胚胎干细胞，同时工作的基因也不到基因组的3.1%。这表明单细胞转录极其稀疏、随机且异质，群体分析往往掩盖了此类细胞间的差异。

研究还揭示了非编码RNA在细胞命运决定中的重要作用。研究发现，占基因组98%的非编码区域，并非以往认为的“暗物质”，而是表现出高度活跃且随机的转录特征。基于此，团队提出“新生转录多样性”概念，用于识别瞬时、不稳定的细胞状态。这类细胞在稳态转录组中差异不明显，却在新生转录层面，同时转录更多蛋白编码基因和非编码单元，反映出细胞处于动态过渡阶段展现出更强的命运可塑性（plasticity）。

该研究不仅在技术上实现了单细胞新生转录的精准测量，也在理论层面回应了非编码“暗物质”的转录活动及生命调控的概率本质，为理解基因调控和细胞命运提供了全新框架。团队表示，scFLUENT-seq技术在未来能够为再生医学、癌症研究提供新的思路。

沈晓骅与基础医学院2021级博士生马绍骞为该论文的共同通讯作者，马绍骞为第一作者。

（基础医学院）