基于TRIM21的分子胶和PROTAC的作用机理。

　　本报讯 通过化学小分子诱导靶蛋白和E3泛素连接酶的相互作用，从而实现靶蛋白的特异性降解是一种新兴的药物开发模式。当前用于靶向蛋白降解的化学分子主要分为两类：蛋白降解靶向嵌合体（PROTAC）和分子胶（Molecular Glue）。PROTAC是一类双功能分子，由靶蛋白结合配体、E3泛素连接酶结合配体以及连接子组成。发现能够选择性降解致病蛋白的E3泛素连接酶及其配体至关重要。
　　11月1日，清华大学生物医学交叉研究院/北京生命科学研究所韩霆研究员实验室与黄牛研究员实验室在《细胞》（Cell）期刊上在线发表了题为“用TRIM21基分子胶和PROTAC降解剂选择性降解多聚蛋白”的研究论文。该研究发现乙酰丙嗪的代谢产物(S)-ACE-OH具有E3泛素连接酶TRIM21介导的分子胶活性，并据此设计了基于TRIM21的新型PROTAC分子（命名为TrimTAC），能够选择性降解多聚蛋白而不影响单体蛋白。由于异常蛋白聚集会引发自身免疫疾病、神经退行性疾病以及癌症，上述研究成果突显出TrimTAC技术的应用前景。
　　研究人员通过基于表型的高通量筛选发现了乙酰丙嗪（ACE）能与干扰素协同杀伤非小细胞肺癌细胞系A549。进一步研究发现，ACE敏感细胞系通过醛酮还原酶将ACE还原成了S构型的羟乙基丙嗪（ACE-OH），而(S)-ACE-OH是杀伤肿瘤细胞的ACE代谢产物。经过全基因组CRISPR筛选，发现TRIM21是介导(S) -ACE-OH杀伤肿瘤细胞的关键因子。
　　研究人员通过X射线晶体衍射获得了乙酰丙嗪及其代谢产物与TRIM21的共晶结构，根据晶体结构设计了基于TRIM21的PROTAC（命名为TrimTAC）。研究人员使用TrimTAC实现了胞质DNA诱导的cGAS聚集体的选择性降解，从而为TrimTAC治疗自身免疫性疾病提供了潜在应用场景。
　　韩霆和黄牛为该论文的共同通讯作者，韩霆实验室2019级博士生陆盼睿、2021级博士生程亚龙、2020级博士生薛雷和黄牛实验室2022级博士生任欣桐为论文共同第一作者。（生物医学交叉研究院）