SMARCAD1结合经典核小体的冷冻电镜结构。

本报讯 近日，生命学院陈柱成教授团队发现人源染色质重塑蛋白SMARCAD1对亚核小体的偏好性，并与郗乔然副教授团队合作验证了SMARCAD1这一功能对小鼠胚胎干细胞干性维持的重要作用。研究成果以“人源染色质重塑蛋白SMARCAD1的亚核小体偏好性”为题，发表在《自然》（Nature）期刊上。

SMARCAD1是一种非经典的染色质重塑蛋白，对DNA损伤修复以及胚胎干细胞的异染色质维持起重要作用。研究人员发现SMARCAD1对亚核小体有显著的活性，而对经典核小体的活性微弱。为揭示这一独特偏好性的机制，研究人员通过冷冻电镜单颗粒技术解析了SMARCAD1结合六聚核小体的复合物结构，揭示了SMARCAD1内部的几个关键构造特征：马达内部插入有一个独特的组蛋白结合结构域（HBD），HBD与H4的相互作用对SMARCAD1的染色质重塑活性至关重要；SMARCAD1的C-端螺旋（CTH）向外延伸并顺势结合到N-端凸出结构域（NPD）上，从而把两个核心的马达结构域连接起来，这对偶联三磷酸腺苷（ATP）水解和DNA滑移必不可少。在小鼠胚胎干细胞中，研究人员通过敲低、回补Smarcad1基因证实HBD、CTH等关键元素对Smarcad1发挥干细胞多能性维持作用不可或缺。

研究人员解析了SMARCAD1结合核小体的复合物结构，发现SMARCAD1虽然可以结合经典核小体，但结合方式松散，是一种没有活性的结合模式。研究人员根据结构推断，如果SMARCAD1以经典构象结合核小体，其HBD将与核小体的组蛋白表面产生空间冲突。这解释了SMARCAD1丧失对经典核小体重塑活性的结构性内因。

值得一提的是，广泛参与核小体拆分与重新组装的组蛋白分子伴侣FACT复合物与SMARCAD1产生协同效应，这一发现进一步加强了SMARCAD1在调控亚核小体动态的作用模式。SMARCAD1独特的亚核小体重塑活性为研究细胞内的亚核小体打开了一个窗口，提示亚核小体可能是稳定的功能单元，而非传统认知的短暂副产物。与SMARCAD1功能相符，DNA损伤修复时，组蛋白发生多种修饰，这些修饰抑制完整核小体组装，却促进亚核小体稳定化。此外，细胞快速复制时，如早期胚胎细胞分裂，核小体高效拆分-重组，可能导致亚核小体大量累积。这些染色质发生迅速变化的生命活动为研究亚核小体以及亚核小体调控蛋白提供广阔的舞台。

陈柱成、郗乔然为该论文的通讯作者；清华大学生命学院、清华-北大生命科学联合中心2018级博士生胡鹏晶，2023级博士生孙菁溪，博士后孙宏瑶、陈康净为共同第一作者。

（生命学院）