封面图：肿瘤微环境葡萄糖代谢重编程通过O-GlcNAc糖基化修饰调控巨噬细胞命运的全新机制。

本报讯 近日，清华大学药学院尹航教授、北京大学化学与分子工程学院陈兴教授团队合作揭示了肿瘤微环境葡萄糖代谢重编程通过O-连接的N-乙酰葡萄糖胺（O-GlcNAc）糖基化修饰调控巨噬细胞命运的全新机制。

研究人员进行了肿瘤相关巨噬细胞的染色质可及性分析，发现转录因子早期生长反应因子2（EGR2）调控的基序（motif）开放性在O-糖基化转移酶（OGT）髓系细胞特异性敲除小鼠中显著下降，而EGR2在肿瘤相关巨噬细胞中被显著诱导，在其他肿瘤浸润的免疫细胞亚群或正常组织的巨噬细胞中表达量很低。研究发现，EGR2在髓系细胞触发受体2（Trem2）基因启动子区域的结合受到OGT调控。EGR2在粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）体外诱导单核细胞分化的巨噬细胞中表达上调，在野生型单核细胞中敲降EGR2，会减弱巨噬细胞分化、Trem2基因表达以及对幼稚分化簇8阳性T细胞（CD8+T）细胞的增殖抑制的表型，而在OGT敲除的细胞中敲降EGR2则没有进一步观察到这种表型。

研究人员首次报道EGR2蛋白发生O-糖基化修饰，并通过基于电子转移解离模式的质谱鉴定了O-糖基化修饰位点。其中，丝氨酸299位的O-糖基化修饰增强了EGR2的转录活性，从而促进GM-CSF调控的巨噬细胞分化和功能。

综上，本研究首次报道肿瘤微环境中，O-糖基化修饰从转录层面调控肿瘤相关巨噬细胞的发育和促肿瘤功能，巨噬细胞特异性转录因子EGR2被代谢驱动的O-糖基化修饰精细调控的新机制，这一发现为理解肿瘤微环境中巨噬细胞的功能多样性提供了新视角，并为开发新的抗肿瘤免疫治疗策略奠定了理论基础。

研究成果以“EGR2的O-糖基化修饰调控促肿瘤巨噬细胞的发育以限制CD8+T细胞介导的抗肿瘤免疫反应”为题，发表于《细胞化学生物学》（Cell Chemical Biology），并被选为封面文章。尹航和陈兴为该论文的共同通讯作者，尹航课题组2018级博士毕业生章雨辰为第一作者。

（药学院）